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張文彬課題組在蛋白質異質索烴制備研究中取得重要進展

?拓撲在數學上指圖形在連續形變中所保持不變的空間性質,在化學領域則被用來描述分子在不斷裂化學鍵的前提下保有的原子間和鏈段間的連接關系和空間關系。在高分子中,拓撲結構常常是調控高分子物理性能與功能的重要參數。在生命體系中,由于受到其生物合成機制的限制,新生蛋白質的主鏈拓撲結構均為線性結構。然而,從自然界中存在的少數非線性拓撲蛋白質(如套索蛋白、打結蛋白以及索烴蛋白等)的例子中,人們發現拓撲結構可賦予蛋白質額外的穩定性和生物功能,因此拓撲調控可成為蛋白質工程的一種新的策略。目前,人工設計的拓撲蛋白質結構仍然較少,其合成方法單一,亟需發展新的合成方法,以適應更多樣、更復雜的拓撲結構的制備。

  近期,張文彬課題組發展了一種“活性模板”合成方法,可一步在胞外或胞內實現蛋白質異質索烴的高效制備?!盎钚阅0濉钡母拍钭钤缫娪谛》肿訖C械互鎖結構的制備。其主要利用金屬離子預組裝各反應組分并進而催化形成共價鍵,從而固定其機械互鎖結構。該研究借鑒了這個方法,通過重新設計SpyTag-SpyCatcher復合物中三個片段(SpyTag/BDTag/SpyStapler)之間的連接關系,在三維空間中人為引入鏈纏結,從而開發了與生理條件兼容的可用于合成蛋白質異質索烴的 “活性模板”方法(圖1),在細胞外或細胞內都實現蛋白質異質索烴的簡單模塊化合成。后期測試亦表明該種索烴化方式不會影響到蛋白質的三維結構,而且相對于線性結構和環狀結構,索烴結構表現出更好的耐蛋白酶水解能力、耐加熱變性以及耐機械變性的能力。這意味著蛋白質異質索烴結構在工業酶工程和蛋白質藥物中具有一定的潛在應用價值。另外,該方法也展現出廣闊的前景,不僅其效率有望利用定向進化技術得到進一步的提升,還有可能發展多種相互正交的活性模板,一步實現高級索烴的簡潔制備。

 

  該研究近期在線發表于Angew. Chem. Int. Ed.(https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/anie.201904943)。北京大學化學與分子工程學院博士生達曉娣為該論文第一作者,張文彬研究員為論文通訊作者。該工作得到國家自然科學基金和北京大學醫學交叉研究種子基金的支持。

 

 

圖1. 蛋白質異質索烴的“活性模板”合成方法

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